ساختارهای مختلف سیستم لیمبیک، برای مدّتی در درک افسردگی و صرع لوب تمپورال مورد علاقه بودند. مناطق موردعلاقه خاص برای هر دو این اختلالات عبارتند از: لوب تمپورال (هیپوکمپ، آمیگدال، انتورینال و قشر نئوکورتیکال)، لوب فرونتال و ساختارهای زیرقشری لیمبیک مهم مانند بازال گانگلیا و تالاموس، و همچنین مدار اتّصال تمام این ساختارها. اگرچه هیپوکمپ و آمیگدال مرکز توجّه بیشتری بودند (Kondziella et al., 2007). در میان مطالعات انجام شده، 26 منطقه مغزی یافت شده است که در این بیماران نسبت به افراد سالم، به طور قابل توجّهی کاهش در حجم را دارند (Baxendale et al., 2005).

( اینجا فقط تکه ای از متن پایان نامه درج شده است. برای خرید متن کامل فایل پایان نامه با فرمت ورد می توانید به سایت feko.ir مراجعه نمایید و کلمه کلیدی مورد نظرتان را جستجو نمایید. )

هم در افسردگی و هم در صرع لوب تمپورال، حجم هیپوکمپ غیرطبیعی است (Kondziella et al., 2007). در بیماران افسرده با و بدون TLE، حجم هیپوکمپ معمولاً به صورت دوطرفه و گاهی اوقات به صورت یک طرفه کاهش می­یابد (Baxendale et al., 2005). در بیماران TLE، این حجم به طور معمول در سمت کانون صرع کاهش پیدا می­ کند
(Mueller et al., 2007). در بیماران مبتلا به TLE افسرده، حجم هیپوکمپ معمولاً به صورت دو طرفه کاهش پیدا می­ کند و جالب توجّه است که با تمرکز TLE در سمت چپ، مشکلات شناختی با حافظه و یادگیری بیشتر مشخّص شده ­است (Dulay et al., 2004).
آمیگدال با توجّه به نقش کلیدی آن در ترس و احساسات مرتبط در زمینه ترکیب افسردگی و صرع، یک منبع مطالعه فراوان بوده ­است (Phelps and LeDoux, 2005). دو مطالعه درخصوص رابطه­ بین افزایش حجم آمیگدال و شدّت علائم افسردگی در جمعیت مبتلا به TLE را یافته­اند (Richardson et al., 2007). به‌ویژه به نظر می­رسد که همبستگی معنی‌داری بین آمیگدال چپ و شدّت افسردگی وجود دارد (Tebartz et al., 2000). به طور کلّی می­توان گفت که آمیگدال در اینجا هایپراکتیو است و در طی افسردگی حاد در بیماران مبتلا به TLE بزرگ می­ شود (Richardson et al., 2007).
Salgadoو همکاران (2010) دریافتند که بیماران TLE افسرده، حجم مادّه خاکستری بیشتری را در مقایسه با گروه بدون افسردگی از دست می­ دهند.
همچنین در هر دو بیماران مبتلا به TLE و افسردگی، حجم کوچکتری از لوب فرونتال یافت شده است (Lavretsky et al., 2007).
افسردگی یک عامل خطرساز برای مرگ و میر در صرع است، چون میزان خودکشی را در این افراد بالا می­برد (Pompili et al., 2006).

1-7-4- داروهای ضدصرع و رفتارهای شبه افسردگی

داروهای ضدصرع از عوامل روان درمانی مهمّی هستند که معمولاً در درمان اختلالات روانی نیز استفاده می‌شوند (Mula and Sander, 2015). اثرات رفتاری این داروها بر افراد مبتلا به صرع و بیمارانی که اختلالات روانی دارند متفاوت است. داروهای ضدصرع همچنین باعث بوجود آمدن اختلالات روانی می­شوند که این مسئله می تواند بر روی عملکرد مغز و رفتارهای شخص مؤثّر باشد (Moseley et al., 2015). مکانیسم اثر این داروها از طریق تأثیر بر کانال­های یونی و عملکرد سیستم‌های نوروترنسمیتری مختلف می‌باشد (Moseley et al., 2015). اثرات رفتاری – شناختی مرتبط با داروهای ضدصرع پیچیده‌اند و در بین بیماران مختلف به طور قابل‌توجّهی متفاوت هستند. یکی از عوارض جانبی داروهای ضدصرع، افسردگی و اضطراب است. دوز مصرفی داروهای ضدصرع با این دو عارضه نسبت مستقیم دارد (Mula and Sander, 2015). هر چه دوز مصرف این داروها بیشتر باشد احتمال ابتلا به افسردگی و اضطراب بیشتر می‌شود.

1-7-5- نقص انتقال سروتونرژیک و افسردگی

اختلال در انتقال سروتونرژیک از جمله در هیپوکمپ، به عنوان یک فاکتور شرکت‌کننده در افسردگی در نظر گرفته شده است (Theodore, 2003). با این حال هیچ توافقی در مورد جهتی که در آن رهایش، چرخه و غلظت سروتونین در هر دو بیماران مبتلا به افسردگی و تحت شرایط مدل­های حیوانی تغییر می­ کند وجود ندارد. به نظر می­رسد غلظت سروتونین (Gronli et al., 2007) و رهایش آن (Bianchi et al., 2003) تحت شرایط افسردگی ناشی از استرس دست نخورده باقی بماند.
از طرفی یک مدل ژنتیکی افسردگی در موش توسط مهار چرخه سروتونین در هیپوکمپ و همچنین توسط کاهش پتانسیل عمل نورون­های سروتونرژیک در هسته سجافی^[22] ایجاد شده است (El Yacoubi et al., 2003). همچنین مهار چرخه و رهایش سروتونین در هیپوکمپ تحت شرایط افسردگی توسط آزمون شنای اجباری گزارش شده است (Adell et al., 1997).
از آنجایی که نورون­های سروتونرژیک هسته­ی سجافی، نشان دهنده یک منبع اصلی سروتونین هیپوکمپ هستند، نقص در انتقال سروتونرژیک در هسته سجافی پیشنهاد می­ کند که عصب‌دهی سروتونرژیک هیپوکمپ ممکن است در معرض خطر قرار بگیرد. با این زمینه، کاهش رهایش سروتونین در هیپوکمپ در پاسخ به تحریک هسته سجافی در حیواناتی که در آنها تشنج کلونیک ایجاد شده بود به موازات یافته­های انسانی مشاهده شده است. علاوه بر این، چون سروتونین در هیپوکمپ سنتز نمی­ شود و مجموعه نورون­های سروتونرژیک در هسته سجافی قرار دارند (Azmitia and Segal, 1978)، مشاهده شد که کاهش غلظت سروتونین در حیوانات، پس از بروز تشنج کلونیک به احتمال زیاد منعکس کننده­ به خطر افتادن سیگنالینگ نوروترنسمیترها در طول مسیر سجافی- هیپوکمپ است (Mazarati et al., 2008).

1-8- فلوکستین

فلوکستین یک داروی ضدافسردگی از رده مهارکننده­های بازجذب انتخابی سروتونین (SSRI) است. این دارو برای اولین بار در سال 1974 توسط دانشمندان شرکت Eli lilly ثبت شد (Wong et al., 1974). این دارو برای افسردگی حاد (از جمله افسردگی کودکان)، اختلال وسواسی جبری (در هر دو جمعیت بزرگسالان و اطفال)، پرخوری عصبی و اختلال ترس تأیید شده است. فلوکستین با وجود در دسترس بودن عوامل جدیدتر، بسیار محبوب باقی مانده است. این دارو سومین داروی ضدافسردگی پرمصرف بعد از سرترالین و سیتالوپرام است.
محقّقان دریافتند که تزریق یک غلظت زیاد از این دارو به موش، افزایش قابل توجّهی از دوپامین و نوراپی­نفرین مغز را نتیجه می­دهد (Koch et al., 2002 ). این اثر ممکن است توسط گیرنده­های 5-HT2a و به‌ویژه 5-HT2c که توسط غلظت‌های بالای فلوکستین مهار می­شوند، میانجی­گری ­شود. همچنین پیشنهاد می­ شود که اثر بر روی دوپامین و اپی­نفرین ممکن است به فعالیت ضدافسردگی فلوکستین کمک کند (Koch et al., 2002). با این وجود از نظر محقّقان دیگر، اهمیت این اثر نامشخص است (Henry et al., 2005). این دارو در میان SSRIها کمترین حالت انتخابی را نسبت به همه SSRIها، با یک تفاوت 10 برابر در تمایل اتصال بین هدف­های عصبی دوم و اول آن (به عنوان مثال پمپ­های بازجذب سروتونین و نوراپی­نفرین، به ترتیب) دارد. مکانیسم عمل فلوکستین این است که بازجذب سروتونین را مهار می­ کند (Tatsumi et al., 1997). این دارو بازجذب سروتونین را به تأخیر می­ اندازد و در نتیجه پایداری سروتونین طولانی­تر می­ شود (Palvimaki et al., 1996).

شکل1-2- ساختار مولکول فلوکستین

1-8-1- تنظیم انتقال سروتونرژیک توسط فلوکستین

کاهش غلظت 5-HIAA بعد از درمان با فلوکستین به علت مهار بازجذب سروتونین است. علاوه بر این پس از بروز تشنج کلونیک در موش، فلوکستین کاهش در چرخه سروتونین را مهار
می­ کند. چنین اثری در تشنج کلونیک و درمان با فلوکستین، دلالت بر یک مکانیسم اساسی مشترک دارد. در نتیجه از این پیشنهاد که کاهش نسبت 5-HIAA/5-HT در حیوانات مبتلا به صرع ممکن است در نتیجه مهار بازجذب سروتونین باشد حمایت می­ کند
(Mazarati et al., 2008).
کاهش تشنج از طریق جراحی و برداشتن کانون صرع، نشانه­ های افسردگی را در بیماران مبتلا به صرع بهبود نمی­بخشد (Wrench et al., 2004). ارتباط بین تغییرات بیوشیمیایی و رفتار شنای اجباری پیشنهاد می­ کند که اختلال عملکرد سروتونرژیک هیپوکمپ ممکن است به حالت ناتوانی (عدم تحرک در آزمون شنای اجباری) مرتبط با افسردگی کمک کند. در همان زمان فقدان ارتباط بین تغییر در انتقال سروتونرژیک هیپوکمپ و کاهش ترجیح طعم، دخالت مکانیسم­های غیر سروتونرژیک و یا خارج هیپوکمپ مثل سیستم مزولیمبیک و هیپوتالاموس را در تعدیل چنین رفتاری پیشنهاد می­ کند (Nestler and Carlezon, 2006). این مطالعه، پیچیدگی و تعدّد مکانیسم­های افسردگی همراه با حالت صرعی را پیشنهاد می­ کند که چنین پیچیدگی، بیشتر بر عدم وجود همبستگی بین تغییر در رفتارهای آزمون شنای اجباری و ترجیح طعم تأکید می­ کند. یعنی مقاومت در برابر رفع نشانه­ های افسردگی در حیوانات صرعی با مصرف یک داروی ضد افسردگی، دلالت بر مکانیسم­های مجزای افسردگی در صرع، فراتر از تغییر در مسیر سروتونرژیک دارد (Mazarati et al., 2008).
این احتمال وجود دارد که در مدل­هایی که در آنها تشنج کلونیک ایجاد شده بود،
مکانیسم­های رفتاری شبه افسردگی ممکن است از آنهایی که در مدل­های بدون ضایعه حالت صرعی هستند، متفاوت باشد. مثلاً تشنج کلونیک ناشی از پیلوکارپین، منجر به آسیب گسترده در هیپوکمپ و همچنین در نواحی خارج هیپوکمپ که برخی از آنها به احتمال زیاد در تنظیم حالت و مکانیسم­های افسردگی درگیر هستند می­ شود (Kondziella et al., 2007). مشارکت آسیب‌های عصبی در هر دو رفتارهای افسرده همراه با صرع و نقص در انتقال سروتونرژیک کاملاً امکان­ پذیر است. به‌ویژه عدم توانایی فلوکستین در بهبود رفتار آزمون شنای اجباری در حیوانات پس از بروز تشنج کلونیک ممکن است به علّت این واقعیت باشد که این علامت یک نتیجه از مرگ نورونی است. با این وجود روشن نمودن ارتباط پیچیده مذکور نیاز به
آزمایش­های بیشتری دارد (Mazarati et al., 2008).

1-9- هسته سجافی پشتی

سجافی پشتی بزرگترین هسته سروتونرژیک می‌باشد که قسمت عمده سروتونین بخش جلویی مغز را تولید می‌کند (Commons, 2015). نورون های سروتونرژیک در سرتاسر هسته سجافی پشتی وجود دارند و بزرگتر از سایر سلول‌های مغز می‌باشند (Commons, 2015).
هسته سجافی پشتی در قسمت مغز میانی از ساقه مغز واقع شده و از بخش‌های جلوئی و عقبی تشکیل شده است (Barlowet al., 2015). بخش جلویی این هسته به قسمت‌های Ventral, Ventrolateral, Interfascicular وDorsal Subnuclei ، تقسیم می‌شود
(Barlow et al., 2015).

1-9-1- ارتباط هسته سجافی پشتی و افسردگی

هسته‌های سجافی جلویی، هسته سجافی میانی و بخصوص سجافی پشتی نقش مهمّی در بیماری افسردگی دارند (Tigeret al., 2014). بعضی مطالعات نشان می‌دهد که اندازه هسته سجافی پشتی در افراد افسرده کاهش پیدا می‌کند (Oosterhof et al., 2015). هسته سجافی پشتی غنی از نورون های پیش سیناپسی سازنده سروتونین می‌باشد که بر روی گیرنده‌های 5-HT_1A نورون های پس سیناپسی اعمال اثر می‌کنند. اعتقاد بر این است که عملکرد مهارکننده‌های بازجذب انتخابی سروتونین در این ناحیه، مسئول اثرات ضدّ افسردگی آن‌ها می‌باشد (Tiger et al., 2014). یک افزایش تعداد سلول در قسمت‌های جانبی هسته سجافی پشتی وجود دارد که مشخصه انسان‌ها و سایر پریمات‌ها است (Oosterhof et al., 2015).

1-10- اضطراب

اضطراب یک واکنش نرمال به استرس است و می‌تواند در بعضی مواقع حتّی مفید باشد. البته در بعضی افراد، این رفتار بیش از اندازه به چشم می‌خورد که گاهی آن‌ها را در کنترل دچار مشکل می‌کند و حتّی ممکن است تأثیرات منفی آن در زندگی روزمره این افراد نیز وجود داشته باشد (Suarez et al., 2009). اضطراب می‌تواند شکل‌های گوناگون و وسیعی از اختلالات را شامل شود. به عنوان مثال: اختلالات پس از حادثه، اختلالات وسواسی و اختلالات وحشت (اضطراب و ترس ناگهانی).

1-10-1- نواحی مغزی دخیل در اضطراب

ناحیه پشتی هيپوكامپ نقش مهمّی در فرآيند اضطراب دارد. هيپوكامپ ارتباط گسترده‌اي با سپتوم، لوكوس سرولئوس، هسته سجافی پشتی، هيپوتالاموس، آميگدال و بخش مياني قشر پيشاني دارد و تمامي نواحي فوق در رفتارهای اضطرابي دخيل هستند (McNeilly et al., 2015).
هسته‌ى لوکوس سرولئوس در تنظيم برخى از رفتارهاى فيزيولوژيک مانند درد، اضطراب، خواب و بيدارى، يادگيرى و حافظه نقش دارد. برخى مطالعه‌‌ها نشان داده‌اند که اين هسته داراى نورون­هاى آدرنرژيک و گيرنده‌هاى آلفا-2 است که از هسته‌ى پاراونتريکولار هيپوتالاموس، نورون­هاى اکسي‌توسينرژيک نيز دريافت مي‌کند (Leifker et al., 2015). نقش اين نوروپپتيد و مکانيسم عمل آن کاملاً روشن نشده است، ولی نشان داده شده که تجويز مزمن اکسي‌توسين اضطراب را کاهش مي‌دهد.
به نظر مي‌رسد که گيرنده‌هاى آلفا-2 آدرنرژيک موجود در هسته‌ى لوکوس سرولئوس، نقش تعديلى بر پديده‌ى ‌‌اضطراب و خاصيت اضطراب‌زايى اکسي‌توسين دارد و با بلاک گيرنده‌ى مذکور اين اثر حذف مي‌شود (Leifker et al., 2015).
تحقیقات اخیر نشان می‌دهد که قسمتی از مغز که آمیگدال نامیده می‌شود و بخشی از سیستم لیمبیک می‌باشد، در افراد مبتلا به اضطراب اجتماعی در زمان رویارویی با چهره‌های خشمگین یا موقعیت‌های ترسناک، بیش از حد طبیعی فعّال است (McNeilly et al., 2015).
برخی از تحقیقات نشان می‌دهند که مهارکننده‌های بازجذب انتخابی سروتونین میزان عملکرد آمیگدال را کاهش می‌دهند. برخی تحقیقات جدید نیز اهمیت بخش دیگری از مغز به نام قشر قدامی سینگولیت ( Anterior cingulate cortex) را که در ادراک درد فیزیکی نقش دارد، در اضطراب اجتماعی نشان می‌دهد (Nandhra et al., 2013).
به طور کلّی، علل اضطراب به سه عامل زیست شناختی و جسمانی، عوامل محیطی و اجتماعی، عوامل ژنتیکی و ارثی برمی‌گردد (Scheffold et al., 2014).

1-11- مرگ سلولی

مرگ سلولی^[23]، حذف سلول­ها در یک ارگانیسم است و نقش اساسی در رشد و تکوین پرسلولی‌ها و فرآیندهای پاتوفیزیولوژیک که منجر به بیماری می­شوند را دارد
(Lemaster, 2005). آپاپتوز^[24]، نکروز^[25] و اتوفاژیک^[26] مسیر­های عمده مرگ سلولی معرفی شده ­اند (Duprez et al., 2009). آپاپتوز، مسیر مرگ سلولی عمده برای حذف سلول­های مضر و ناخواسته به روش زدودن در طول تکوین جنینی، هومئوستاز بافتی و تنظیم ایمنی است (Ellis et al., 1991). این نوع مرگ سلولی با ویژگی­های ساختاری متمایز و مکانیسم­های بیوشیمیایی وابسته به انرژی مشخص می­ شود (Elmore, 2007). ویژگی­های ساختاری شامل متورّم شدن غشاء، تراکم کروماتین و قطعه قطعه شدن DNA هسته­ای می­باشد (Xu et al., 2007). در آپاپتوز مسیر­های خاصّ سلولی فعّال می­شوند و چون در این نوع مرگ، سلول­ها مسئول مرگ خودشان هستند، به آپاپتوز فرم خودکشی سلول نیز گفته می­ شود. علاوه براین، بیشتر درمان‌های ضدّ سرطانی، مبنی بر فعّال­سازی مسیرهای آپاپتوز است. خانواده حفظ
شده­ای از پروتئازهای سیستئین که کاسپازها^[27] نامیده می­شوند، مسئول تغییرات ساختاری مشاهده شده در طول آپاپتوز هستند (Lossi et al., 2005; Lamkanfi et al., 2002). نکروز، نوعی از مرگ سلولی تعریف می­ شود که فاقد ویژگی­های آپاپتوزی است و غیرکنترل شده در نظر گرفته می‌شود (Golstein et al., 2007). در طول نکروز سلول­ها ابتدا متورّم و سپس غشاء پلاسمایی فرو می­ریزد و سلول­ها به سرعت تجزیه می­شوند (Majno and Joris, 1995). اتوفاژی، مسیر کاتابولیک حفظ شده­ای است که به یوکاریوت­ها اجازه بازسازی و منحط کردن اجزاء سلولی را می­دهد. اتوفاژی باعث حفظ هومئوستاز داخل سلولی می­ شود، امّا بسیاری از مطالعات، عملکرد متنوع­اش را در فرآیندهای مهم سلولی مثل استرس سلولی، تمایز، نمو و دفاع ایمنی نشان داده­اند (Duprez et al., 2009). به طور کلّی، نوع مرگ و جلوه­های فیزیولوژیک آن به نوع سلول، متابولیسم و سطح انرژی، مسیر سیگنالینگ، محرّک­ها و محیط وابسته است. ممکن است اشکال بینابینی مختلفی از مرگ سلولی وجود داشته باشند که ویژگی­های ساختاری هر دو نکروز و آپاپتوز را نشان دهند، امّا فعّال­سازی اساسی مسیرها نسبتاً ضعیف درک شده است (Ziegler and Groscurth, 2004).

1-12- آپاپتوز

واژه­ی آپاپتوز (a-pop-toe-sis) اولین بار در یک مقاله کلاسیک توسّط Kerr و همکاران در سال 1972 برای توصیف شکل متمایزی از مرگ سلولی استفاده شد (Kerr et al., 1972). درکمان از مکانیسم­های درگیر در فرایند آپاپتوز در سلول­های پستانداران، از تحقیقات مرگ سلول برنامه­ ریزی شده که در طول تکوین Caenorhabditis elegans رخ داده، بدست آمده است (Horvitz, 1999). آپاپتوز، در طول تکوین و افزایش سن به عنوان یک مکانیسم هومئوستاتیک برای حفظ جمعیت­های سلولی در بافت­ها رخ می­دهد. آپاپتوز همچنین به عنوان یک مکانیسم دفاعی در واکنش­های ایمنی یا زمانی که سلول­ها توسط عوامل بیماری‌زا یا مضر آسیب می­بینند، رخ می­دهد (Norbury and Hickson, 2001).

1-12-1- نقش آپاپتوز

نقش فیزیولوژیک آپاپتوز همچون همتایش میتوز، قابل توجّه است. آپاپتوز نقش مکمّل امّا مخالفی را با میتوز و تکثیر سلولی، در تنظیم انواع جمعیت­های سلولی نشان می­دهد (Renehan et al., 2001). در طول تکوین، مرگ سلولی آپاپتوتیک نقش مهمّی در بازسازی بافت­ها و اندام­هایی مانند لنز، گوش داخلی و قلب دارد. علاوه بر این، تشکیل هر دو سیستم عصبی و ایمنی با تولید بیش از حدّ اولیه سلول­ها و متعاقب آن حذف سلول­های اضافه توسط آپاپتوز انجام می­گیرد. از آنجایی که سلول­های آپاپتوتیک قبل از دست دادن یکپارچگی غشاء پلاسمایی توسط فاگوسیت­ها شناسایی و به دام انداخته می­شوند، به طور کلّی اعتقاد بر این است که مرگ سلولی آپاپتوز از نظر ایمنی خاموش است و التهاب را تحریک نمی­کند. آپاپتوز سلول­های میزبان، طی عفونت ویروسی یا باکتریایی با تخریب کردن محل تکثیر پاتوژن، به عنوان یک مکانیسم دفاعی عمل می­ کند (Duprez et al., 2009).

1-13- کاسپازها